JAMA与ASCO双背书：中国方案获国际认可
2024年5月31日，中山大学肿瘤防治中心张力教授牵头开展的III期HARMONi-A（AK112-301）研究期中分析结果被2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）收录为口头报告，由张力教授在会上作口头报告，研究结果同步被国际权威期刊《美国医学会杂志》（JAMA）在线发表。
本文通讯作者为中山大学肿瘤防治中心张力教授，共同第一作者包括中山大学肿瘤防治中心方文峰教授、赵媛媛主任医师、黄岩主任医师等。
HARMONi-A研究是首个比较依沃西单抗联合化疗与单独化疗、用于EGFR-TKI耐药的EGFR突变晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌疗效的双盲、安慰剂对照、随机III期研究。该方案突破了EGFR-TKI治疗后耐药的临床困境，为EGFR-TKI耐药的非小细胞肺癌患者带来全新的标准治疗方案，也彰显了"中国学者+本土新药"组合的强劲实力。
一、研究背景与设计
EGFR-TKI是EGFR突变非小细胞肺癌的标准一线治疗，但获得性耐药仍不可避免。目前临床上，EGFR-TKI尤其是第三代TKI治疗进展的患者，最佳治疗选择仍然有限。
2021年11月，由张力教授牵头的III期HARMONi-A研究在中国启动，全国55个研究中心共纳入322例EGFR-TKI治疗失败的非小细胞肺癌患者，按1:1随机接受依沃西单抗（161例）或安慰剂（161例）联合培美曲塞+卡铂治疗，每3周一次、共4个周期，随后接受依沃西单抗+培美曲塞或安慰剂+培美曲塞维持治疗。主要终点为根据RECIST v1.1标准、由独立放射学评审委员会（IRRC）评估的意向治疗（ITT）人群无进展生存期（PFS）。
二、创纪录：疾病进展或死亡风险降低54%
截至2023年3月10日，中位随访时间为7.89个月。期中分析结果显示，依沃西单抗联合方案相比单纯化疗可显著延长患者无进展生存期（7.06个月 vs 4.8个月，HR=0.46，95%CI 0.34-0.62，P<0.001），降低疾病进展或死亡风险达54%。
依沃西单抗联合化疗组的3个月（94.7% 对 69.7%）、6个月（55.4% 对 33.1%）和9个月（37.9% 对 18.3%）无进展生存率均高于单独化疗组。
三、亚组分析：获益人群覆盖广泛
亚组分析显示，几乎所有预设亚组都观察到与总人群一致的无进展生存期获益，并具有显著统计学意义。
其中，在接受第三代EGFR-TKI治疗失败的患者中（HR 0.48，95%CI 0.35-0.66）、基线伴有脑转移的患者中（HR 0.40，95%CI 0.22-0.73）、EGFR突变为19号外显子缺失的患者中（HR 0.48，95%CI 0.32-0.73）以及T790M突变阳性的患者中（HR 0.22，95%CI 0.09-0.54），依沃西单抗联合方案均显示出无进展生存期获益优势。这对于肺癌脑转移患者以及肺癌复发转移后治疗选择有限的人群而言，具有明确的临床参考价值。
四、缓解率更高，长期获益趋势明显
依沃西单抗联合化疗组对比化疗组的客观缓解率（ORR）分别为50.6%（95%CI 42.6-58.6）和35.4%（95%CI 28.0-43.3）。
截至2023年12月，中位随访时间为17.6个月，依沃西单抗联合方案的中位总生存期为17.1个月，对照组为14.5个月，降低死亡风险20%（HR 0.80，95%CI 0.59-1.08）。敏感性分析显示，依沃西单抗联合方案组生存期有明显延长趋势，降低死亡风险23%（HR 0.77，95%CI 0.56-1.07）。
五、安全性整体可控
研究结果表明，HARMONi-A方案整体安全可控，两组间常见不良反应发生率无明显差异。治疗期间出现的不良反应（TEAE）发生率分别为61.5%和49.1%，其中最常见的为化疗相关不良事件；≥3级免疫相关不良事件（irAE）发生率分别为6.2%和2.5%；≥3级VEGF相关不良事件发生率分别为3.1%和2.5%。
六、领风向：有望改写全球治疗格局
目前第三代TKI在全球大多数地区已成为EGFR突变非小细胞肺癌患者的标准治疗。根据当前《欧洲肿瘤内科学会（ESMO）临床实践指南》和《美国国立综合癌症网络（NCCN）指南》，第三代TKI治疗进展患者的标准治疗是以铂类药物为基础的双重化疗。
HARMONi-A方案显著改善了EGFR-TKI经治后非小细胞肺癌患者的无进展生存期，且具有可耐受的安全性。研究中有86%的患者接受过第三代EGFR-TKI治疗（依沃西单抗联合组86.3%、化疗组85.1%），两组基线脑转移患者比例分别为21.7%和23.0%。亚组分析还显示，在接受第三代EGFR-TKI治疗的患者中，无论在一线治疗还是二线治疗中使用依沃西单抗联合化疗，均显著改善了无进展生存期。
2024年5月，依沃西单抗联合化疗治疗EGFR-TKI治疗进展的EGFR突变局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌，获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。同时，该方案用于经第三代EGFR-TKI治疗进展患者的国际多中心III期HARMONi研究已在高效开展中。这项来自中国自主研发的创新方案，有望改写全球EGFR-TKI耐药的EGFR突变非鳞非小细胞肺癌的治疗格局，彰显了中国学者在肿瘤免疫治疗临床研究领域的引领地位。
